不同的产品，为什么有的“好做”，有的“很难做”？对于冻干工艺来说，关键温度，几乎是决定后续冻干工艺开发和优化难度的最重要指标。做工艺开发，如果不知道产品的关键温度。就好像航海没有灯塔和航标；比赛看不见球场边界；随性航行，随时掉坑。

这篇文章，我们来梳理一下冻干过程中“关键温度”这个概念。以使得后续工艺开发过程中，尽量用好“关键温度”这个工具。

一、关键温度概述

冻干产品的关键温度包含：共晶点温度（Te)、塌陷温度(Tc)、（浓缩溶液的）玻璃态转变温度（Tg')、干燥物质的玻璃态转变温度(Tg）。

了解冻干产品的关键温度，是冻干工艺开发的第一步。

产品处方不同，关键温度即不同。通常，产品的关键温度越高，则冻干越容易，冻干周期越短。产品的关键温度越低，则冻干工艺越难摸索，所对应的时间也会越长。关键温度低于-40℃的产品，则不太建议进行冻干。

并不是处方确定了，才开始测定产品的关键温度，开始冻干工艺的设计。处方筛选阶段，在考察辅料对于API稳定性的保护作用的同时，就应充分考虑其对产品关键温度的影响。在稳定性相似的前提下，处方关键温度越高，越利于冻干工艺的开发。

二、Te、Tc、Tg'、Tg

01.  共晶点温度（Te)

工艺设计：如果产品处方成分都为纯晶体，则可以按照共晶点温度来设计整个冻干工艺。

• 预冻阶段：板层温度低于Te

• 一次干燥阶段：产品温度（升华界面温度）不高于Te

• 但如果产品处方中包含无定形物质，则使用Tc及Tg’设计冻干工艺

  
  

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测试设备：

• 冻干机上的配件：共晶点温度探头

• 冻干显微镜（观察明确比较不容易）

• DSC（初始融化温度Intial melting temperature)

虽然“共晶点温度”这个概念在中国“冻干界”最为人熟知。但实际可以用这个参数进行科学冻干工艺开发的产品，少之又少。

02.  塌陷温度（Tc）

塌陷温度几乎是专门针对冻干工艺开发而产生的一个概念。

由冻干显微镜设备进行测试。样品被放置在在一个可以控温的冷热台上，同时提供一定的真空度。模拟冻干的预冻和一次干燥过程，找到产品在什么温度下会产生塌陷，继而确定塌陷温度。

工艺设计：

一次干燥阶段：产品温度（升华界面温度）不高于产品的塌陷温度，否则会出现“外观塌陷”或内部的“微塌陷”。

测试设备：

冻干显微镜

测试图：

03.  (浓缩溶液）玻璃态转化温度（Tg’）

玻璃态转变温度，是无定形样品从玻璃态（刚性）转变到橡胶态（具有一定流动性）的温度。

工艺设计：

样品处方中含有无定形成分，则通过测试产品的Tc（或者Tg'）来进行冻干工艺设计。

因为拥有冻干显微镜设备的公司和实验室非常少，所以很多用户会测试产品的Tg’代替用Tc，来设计整个冻干工艺。其实，两个测试方法从条件设定到测试原理都不相同。有条件的用户，推荐对样品的两个关键温度（Tg’、Tc）都进行测试。

不是所有的产品都能找到Tg’。

DSC设备所给出的图形曲线中，除了可以得到Tg’的数据，还可以看产品是否有重结晶现象。如果有，则需要在预冻阶段进行一定的工艺变化。以消除后期一次干燥过程中或者产品的长期存储过程中，由于重结晶而导致的产品晶型及稳定性的变化。

测试设备：

测试曲线：

04. （干燥样品）玻璃态转变温度（Tg)

一次干燥完成后，产品中的自由水全部去除，进入二次干燥。

二次干燥阶段，产品温度的一条红线是：不能超过其玻璃态转变温度Tg。这时产品的玻璃态转变温度和产品的含水量呈负相关的关系，含水量越高，则玻璃态转变温度越低。如果此时产品温度超过玻璃态转变温度Tg，则产品也会出现塌陷现象。

我们实际工作中，很多冻干产品，冻干结束时外观是可以的。放置一段时间后出现塌陷。大多是因为产品吸潮，导致含水量升高，继而导致玻璃态转变温度（Tg）降低。当环境温度高于此降低后的Tg时，产品出现塌陷。

测试设备：DSC

工艺设计：二次干燥阶段，产品温度不超过产品的玻璃态转变温度Tg

三、一张图帮助大家理解

下图是做冻干工艺开发，最经典的图形之一。作者非常爱这张图，所以又把他放出来。

二次干燥阶段，此图同样适用。从Tg'到Tg的那段曲线，随着水分含量逐渐降低，Tg逐渐升高。

四、关键温度对应的不同工艺阶段

预冻：板层温度需要降低到产品的Te或者Tg’以下，以使得产品获得一个刚性的状态。

一次干燥：产品的升华界面温度不能高于其共晶点温度Te或者塌陷温度Tc。

二次干燥：产品温度不能高于其Tg。

五、最后的话

产品的关键温度，拉出了我们冻干工艺顺利进行的最基本的“红线”。

“确保冻干工艺的每一步，都控制在这些由关键温度组成的‘红线’以内。”

• 关键温度测试

• 冻干工艺设计

• 运行冻干工艺，获得此工艺条件下的产品温度

• 对比关键温度和实际产品温度

• 整冻干工艺参数，进行工艺优化

后面的路还长，获得产品关键温度，是科学的方法开发冻干工艺的第一步。好的开始是成功的一半。希望大家此篇文章能够帮助大家，很好的迈出这第一步。

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